Tháp rơi tự do
Intern Writer
Giải Nobel năm 2025 rất được mong đợi cuối cùng đã công bố giải thưởng đầu tiên, "Giải thưởng Sinh lý học hoặc Y học" - Được chia sẻ bởi ba nhà khoa học: Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell và Shimon Sakaguchi.
Họ được trao giải thưởng vì những khám phá cơ bản trong lĩnh vực dung nạp miễn dịch ngoại vi. Nói một cách dễ hiểu, họ đã khám phá ra bí mật về cách hệ miễn dịch của con người duy trì "sự kiềm chế" và không tấn công các mô của chính mình . Khám phá này đã mở ra hướng đi mới trong việc hỗ trợ các lĩnh vực như bệnh tự miễn, liệu pháp miễn dịch ung thư và đào thải nội tạng ghép.
Giáo sư Shifumi Sakaguchi của Đại học Osaka, Nhật Bản, người châu Á duy nhất trong số những người đoạt giải, đã thu hút sự chú ý đáng kể. Ông là người Nhật Bản thứ 26 (bao gồm ba người Mỹ) đoạt giải Nobel Khoa học Tự nhiên và là nhà khoa học Nhật Bản thứ sáu đoạt giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học.
Nhiều người bắt đầu đặt câu hỏi: Tại sao Nhật Bản, với hệ thống giáo dục chú trọng thi cử tương tự như ở Đông Á, lại có thể sản sinh ra nhiều nhà khoa học đạt đến đỉnh cao của học thuật?
Mọi thứ dường như đều theo đúng quỹ đạo của giới thượng lưu. Tuy nhiên, bắt đầu từ bậc cao học, cuộc đời của Sakaguchi Shiwen đã rẽ sang một hướng khác mà chẳng ai quan tâm . Trong một buổi thuyết trình tại trường đại học, anh lần đầu tiên tiếp xúc với miễn dịch học. Lĩnh vực "tự nhận diện và loại trừ người khác" này đã khơi dậy trong anh niềm đam mê triết học sâu sắc và khơi dậy niềm đam mê trong anh. Sau khi vào học cao học, anh tình cờ đọc được một bài báo của nhóm nghiên cứu của Giáo sư Yasuaki Nishizuka tại Trung tâm Ung thư Aichi.
Bài báo này mô tả một hiện tượng cực kỳ bất thường: Các nhà nghiên cứu đã cắt bỏ tuyến ức của những con chuột chỉ mới ba ngày tuổi, vì nghĩ rằng số lượng tế bào T ( một loại tế bào bạch cầu đóng vai trò trung tâm trong phản ứng miễn dịch ) sẽ giảm và khả năng miễn dịch sẽ bị suy yếu. Kết quả hoàn toàn ngược lại. Thay vì suy yếu, hệ miễn dịch của chuột lại rơi vào trạng thái "bùng phát", điên cuồng tấn công các mô của chính mình và cuối cùng gây ra nhiều bệnh tự miễn nghiêm trọng.
Sakaguchi sau này nhớ lại: "Tôi nghĩ rằng nếu nghịch lý này có thể được giải quyết thì các nguyên tắc chung đằng sau các bệnh tự miễn cũng sẽ được giải quyết ".
Vào thời điểm đó, cộng đồng học thuật có một cách phân loại rất thô sơ về tế bào T, chủ yếu phân loại chúng thành "tế bào T hỗ trợ" mang protein CD4 và "tế bào T sát thủ" mang protein CD8. Sakaguchi Shifumi phát hiện ra rằng các tế bào ức chế thuộc về quần thể CD4 dương tính, một nhóm thường được cho là có khả năng "đánh thức" hệ miễn dịch.
Đây là một nghịch lý khác . Ông kết luận rằng phải có một phân nhóm tế bào CD4 với các chức năng hoàn toàn khác. Để tìm ra nó, ông cần một dấu hiệu phân tử chính xác hơn, giống như mò kim đáy bể, để sàng lọc nhóm tế bào đặc biệt này.
“Chúng tôi đã thử nhiều dấu hiệu để sàng lọc quần thể tế bào,” ông nhớ lại. Đó là một quá trình dài dòng, tẻ nhạt và đầy rẫy sự không chắc chắn .
Vào thời điểm đó, vì lĩnh vực này không được đón nhận rộng rãi, ông thậm chí đã quyết định rời Nhật Bản và đến Đại học Johns Hopkins và Đại học Stanford ở Hoa Kỳ để nghiên cứu sau tiến sĩ.
Ông rất may mắn khi gặp được một số nhà khoa học đánh giá cao ý tưởng của ông và cung cấp cho ông kháng thể đơn dòng, một loại kháng thể rất quý giá vào thời điểm đó , để sàng lọc tế bào.
Vào năm 1995, gần 20 năm sau khi lần đầu tiên bị thu hút bởi nghịch lý này, Sakaguchi và nhóm của ông đã tìm ra dấu hiệu quan trọng: protein CD25.
Ông đã chứng minh rằng trong số các tế bào T dương tính với CD4, số lượng nhỏ (khoảng 5-10%) tế bào cũng biểu hiện phân tử CD25 chính là "lực lượng gìn giữ hòa bình" mà ông đang tìm kiếm.
Ông chính thức đặt tên cho những tế bào này là "tế bào T điều hòa" (Treg) và công bố một bài báo quan trọng trên Tạp chí Miễn dịch học chứng minh rằng việc loại bỏ những tế bào này là đủ để gây ra nhiều bệnh tự miễn dịch ở chuột bình thường.
Vào thời điểm đó, họ cũng đang nghiên cứu những con chuột mắc một căn bệnh tự miễn di truyền hiếm gặp. Được mệnh danh là chuột "scurfy", hệ miễn dịch của chúng điên cuồng tấn công các cơ quan nội tạng, khiến chúng chỉ còn sống được vài tuần. Sau nhiều năm miệt mài nghiên cứu, cuối cùng vào năm 2001, họ đã xác định được thủ phạm - một gen chưa từng được biết đến trước đây, được họ đặt tên là Foxp .
Họ còn phát hiện ra rằng con người mắc phải hội chứng tự miễn dịch cực kỳ nguy hiểm (hội chứng IPEX) do đột biến ở gen này ở người gây ra.
Khám phá này giống như một tia chớp, làm sáng tỏ toàn bộ cánh đồng chỉ trong chốc lát.
Sakaguchi Shifumi nhận thức rõ ràng rằng các triệu chứng của hội chứng IPEX rất giống với căn bệnh mà ông đã gây ra ở chuột bằng cách loại bỏ tế bào Treg. Năm 2003, nhóm của ông và hai nhóm nghiên cứu khác của Mỹ gần như đồng thời chứng minh rằng gen Foxp3 là "công tắc chính" kiểm soát sự phát triển và chức năng của tế bào Treg.
Blenko và Ramsdell đã khám phá ra "mã" di truyền, trong khi Sakaguchi Shifumi tiết lộ các chức năng tế bào được điều khiển bởi mã này. Chỉ khi đó, sự tồn tại và tầm quan trọng không thể thiếu của tế bào Treg mới được cộng đồng khoa học chấp nhận rộng rãi.
Nhìn lại thời gian học đại học, Sakaguchi Zhiwen từng mỉm cười nói rằng những hạt giống nghiên cứu mà ông gieo trong một bài giảng khi mới 20 tuổi chỉ nở hoa khi ông 40 tuổi.
Sau 20 năm làm việc chăm chỉ trong một lĩnh vực không mấy hứa hẹn, cuối cùng ông cũng đã nhận được thành quả.
Ngoài ra còn có Ada Jonas, người đoạt giải Nobel Hóa học năm 2009. Khi bà bắt đầu giải quyết cấu trúc của ribosome, hầu như mọi người đều nói bà sẽ thất bại, "vì các giáo sư hàng đầu tại Harvard và Oxford đều đã thất bại." Khi bà tìm kiếm nguồn cảm hứng từ vi khuẩn ở Biển Chết, các đồng nghiệp của bà đã cười nhạo bà, nói rằng, "Ồ, giờ bà ấy đang ở Biển Chết, ngâm mình trong nước muối."
Nhiều năm sau, có người hỏi bà, bà không buồn khi bị chế giễu sao? “Thật lòng mà nói, tôi chẳng có thời gian để nghĩ về điều đó,” cô đáp. “ Mong muốn hiểu biết của tôi mạnh mẽ đến nỗi tôi thậm chí còn không để ý đến sự chế giễu. Mọi người mô tả tôi là một kẻ mơ mộng, một kẻ hoang tưởng, thậm chí là một gã ngốc làng quê. Tôi không quan tâm. Điều tôi quan tâm là thuyết phục mọi người cho phép tôi tiếp tục công việc của mình."
Nhưng chúng tôi vẫn muốn chia sẻ hàng năm chính xác là vì từ những trải nghiệm trưởng thành của họ, những người sinh ra không phải để trở nên xuất chúng, và từ những năm tháng khám phá cô đơn trong bóng tối, chúng tôi đã đọc được một điều ngày càng khan hiếm hiện nay: Trạng thái sống không màng đến tiếng ồn bên ngoài, khám phá về phía trước với tinh thần gần như bướng bỉnh .
Chúng tôi không chạy theo những chủ đề nóng hổi, và cũng không phấn đấu vì "tác động học thuật " vì chủ nghĩa vị lợi . Thay vào đó, chúng tôi kiên nhẫn và quyết tâm theo đuổi sự tò mò của mình một cách chăm chỉ.
Họ được trao giải thưởng vì những khám phá cơ bản trong lĩnh vực dung nạp miễn dịch ngoại vi. Nói một cách dễ hiểu, họ đã khám phá ra bí mật về cách hệ miễn dịch của con người duy trì "sự kiềm chế" và không tấn công các mô của chính mình . Khám phá này đã mở ra hướng đi mới trong việc hỗ trợ các lĩnh vực như bệnh tự miễn, liệu pháp miễn dịch ung thư và đào thải nội tạng ghép.
Ba người sẽ cùng chia sẻ giải Nobel trị giá gần 1,2 triệu đô la. Hiện nay, có hơn 200 thử nghiệm lâm sàng trên toàn thế giới dựa trên nghiên cứu của họ.
Giáo sư Shifumi Sakaguchi của Đại học Osaka, Nhật Bản, người châu Á duy nhất trong số những người đoạt giải, đã thu hút sự chú ý đáng kể. Ông là người Nhật Bản thứ 26 (bao gồm ba người Mỹ) đoạt giải Nobel Khoa học Tự nhiên và là nhà khoa học Nhật Bản thứ sáu đoạt giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học.
Nhiều người bắt đầu đặt câu hỏi: Tại sao Nhật Bản, với hệ thống giáo dục chú trọng thi cử tương tự như ở Đông Á, lại có thể sản sinh ra nhiều nhà khoa học đạt đến đỉnh cao của học thuật?
Bỏ học để làm việc và nghiên cứu
Năm 1951, Shifumi Sakaguchi sinh ra tại tỉnh Shiga, Nhật Bản. Cha ông là giáo viên trung học với một thư viện đồ sộ, còn mẹ ông xuất thân từ một gia đình bác sĩ. Có lẽ chịu ảnh hưởng từ môi trường gia đình này, ông đã sớm nuôi dưỡng niềm đam mê với y học và triết học từ nhỏ. Ông tốt nghiệp Khoa Y, Đại học Kyoto năm 1976.Mọi thứ dường như đều theo đúng quỹ đạo của giới thượng lưu. Tuy nhiên, bắt đầu từ bậc cao học, cuộc đời của Sakaguchi Shiwen đã rẽ sang một hướng khác mà chẳng ai quan tâm . Trong một buổi thuyết trình tại trường đại học, anh lần đầu tiên tiếp xúc với miễn dịch học. Lĩnh vực "tự nhận diện và loại trừ người khác" này đã khơi dậy trong anh niềm đam mê triết học sâu sắc và khơi dậy niềm đam mê trong anh. Sau khi vào học cao học, anh tình cờ đọc được một bài báo của nhóm nghiên cứu của Giáo sư Yasuaki Nishizuka tại Trung tâm Ung thư Aichi.
Bài báo này mô tả một hiện tượng cực kỳ bất thường: Các nhà nghiên cứu đã cắt bỏ tuyến ức của những con chuột chỉ mới ba ngày tuổi, vì nghĩ rằng số lượng tế bào T ( một loại tế bào bạch cầu đóng vai trò trung tâm trong phản ứng miễn dịch ) sẽ giảm và khả năng miễn dịch sẽ bị suy yếu. Kết quả hoàn toàn ngược lại. Thay vì suy yếu, hệ miễn dịch của chuột lại rơi vào trạng thái "bùng phát", điên cuồng tấn công các mô của chính mình và cuối cùng gây ra nhiều bệnh tự miễn nghiêm trọng.
Sakaguchi sau này nhớ lại: "Tôi nghĩ rằng nếu nghịch lý này có thể được giải quyết thì các nguyên tắc chung đằng sau các bệnh tự miễn cũng sẽ được giải quyết ".
Truyện tranh "Tế bào T điều hòa (TREG)" từ trang web chính thức của Giải Nobel
Để tìm ra điều này, ông đã đưa ra một quyết định đáng ngạc nhiên: Năm 1977, ông bỏ học tại Trường Cao học Đại học Kyoto và gia nhập Trung tâm Ung thư Aichi, trở thành một "sinh viên cao học" không lương chỉ để có thể đích thân tham gia vào nghiên cứu.
Vào thời điểm đó, cộng đồng học thuật có một cách phân loại rất thô sơ về tế bào T, chủ yếu phân loại chúng thành "tế bào T hỗ trợ" mang protein CD4 và "tế bào T sát thủ" mang protein CD8. Sakaguchi Shifumi phát hiện ra rằng các tế bào ức chế thuộc về quần thể CD4 dương tính, một nhóm thường được cho là có khả năng "đánh thức" hệ miễn dịch.
Đây là một nghịch lý khác . Ông kết luận rằng phải có một phân nhóm tế bào CD4 với các chức năng hoàn toàn khác. Để tìm ra nó, ông cần một dấu hiệu phân tử chính xác hơn, giống như mò kim đáy bể, để sàng lọc nhóm tế bào đặc biệt này.
“Chúng tôi đã thử nhiều dấu hiệu để sàng lọc quần thể tế bào,” ông nhớ lại. Đó là một quá trình dài dòng, tẻ nhạt và đầy rẫy sự không chắc chắn .
Vào thời điểm đó, vì lĩnh vực này không được đón nhận rộng rãi, ông thậm chí đã quyết định rời Nhật Bản và đến Đại học Johns Hopkins và Đại học Stanford ở Hoa Kỳ để nghiên cứu sau tiến sĩ.
Thành quả từ nghịch lý
Sau khi Sakaguchi Shifumi đoạt giải Nobel, các tờ báo chính thức của Nhật Bản đã nhanh chóng được in và phát hành rộng rãi. Tuy nhiên, khi chúng tôi cố gắng tìm ảnh của ông lúc ông còn vô danh hoặc ở Hoa Kỳ, không thể tìm thấy bất kỳ bức ảnh nào.Ông rất may mắn khi gặp được một số nhà khoa học đánh giá cao ý tưởng của ông và cung cấp cho ông kháng thể đơn dòng, một loại kháng thể rất quý giá vào thời điểm đó , để sàng lọc tế bào.
Vào năm 1995, gần 20 năm sau khi lần đầu tiên bị thu hút bởi nghịch lý này, Sakaguchi và nhóm của ông đã tìm ra dấu hiệu quan trọng: protein CD25.
Ông đã chứng minh rằng trong số các tế bào T dương tính với CD4, số lượng nhỏ (khoảng 5-10%) tế bào cũng biểu hiện phân tử CD25 chính là "lực lượng gìn giữ hòa bình" mà ông đang tìm kiếm.
Ông chính thức đặt tên cho những tế bào này là "tế bào T điều hòa" (Treg) và công bố một bài báo quan trọng trên Tạp chí Miễn dịch học chứng minh rằng việc loại bỏ những tế bào này là đủ để gây ra nhiều bệnh tự miễn dịch ở chuột bình thường.
Một bức ảnh rất ý nghĩa: Giáo sư Mary Blenko được chồng đánh thức và biết tin mình được trao giải thưởng. Hiện bà đang làm việc tại Viện Sinh học Hệ thống ở Seattle và đã nhận bằng cử nhân và tiến sĩ từ Đại học Washington và Đại học Princeton
Vào thời điểm đó, họ cũng đang nghiên cứu những con chuột mắc một căn bệnh tự miễn di truyền hiếm gặp. Được mệnh danh là chuột "scurfy", hệ miễn dịch của chúng điên cuồng tấn công các cơ quan nội tạng, khiến chúng chỉ còn sống được vài tuần. Sau nhiều năm miệt mài nghiên cứu, cuối cùng vào năm 2001, họ đã xác định được thủ phạm - một gen chưa từng được biết đến trước đây, được họ đặt tên là Foxp .
Họ còn phát hiện ra rằng con người mắc phải hội chứng tự miễn dịch cực kỳ nguy hiểm (hội chứng IPEX) do đột biến ở gen này ở người gây ra.
Khám phá này giống như một tia chớp, làm sáng tỏ toàn bộ cánh đồng chỉ trong chốc lát.
Sakaguchi Shifumi nhận thức rõ ràng rằng các triệu chứng của hội chứng IPEX rất giống với căn bệnh mà ông đã gây ra ở chuột bằng cách loại bỏ tế bào Treg. Năm 2003, nhóm của ông và hai nhóm nghiên cứu khác của Mỹ gần như đồng thời chứng minh rằng gen Foxp3 là "công tắc chính" kiểm soát sự phát triển và chức năng của tế bào Treg.
Blenko và Ramsdell đã khám phá ra "mã" di truyền, trong khi Sakaguchi Shifumi tiết lộ các chức năng tế bào được điều khiển bởi mã này. Chỉ khi đó, sự tồn tại và tầm quan trọng không thể thiếu của tế bào Treg mới được cộng đồng khoa học chấp nhận rộng rãi.
Nhìn lại thời gian học đại học, Sakaguchi Zhiwen từng mỉm cười nói rằng những hạt giống nghiên cứu mà ông gieo trong một bài giảng khi mới 20 tuổi chỉ nở hoa khi ông 40 tuổi.
Sau 20 năm làm việc chăm chỉ trong một lĩnh vực không mấy hứa hẹn, cuối cùng ông cũng đã nhận được thành quả.
Giáo sư Sakaguchi Shifumi, hiện đã 74 tuổi, vẫn tích cực nghiên cứu
Những người đạt giải Nobel cũng không thể ngờ
Không ai trong số 3 người họ có thể dự đoán được rằng họ sẽ đứng trên bục nhận giải Nobel nhiều thập kỷ sau đó. Người đoạt giải Nobel Vật lý năm ngoái, cha đẻ của AI, Geoffrey Hinton , đã từng tranh cãi gay gắt với người cố vấn của mình và trải qua một mùa đông học tập dài vì ông nhất quyết nghiên cứu "mạng lưới nơ-ron", một lĩnh vực bị coi là ngõ cụt vào thời điểm đó.Ngoài ra còn có Ada Jonas, người đoạt giải Nobel Hóa học năm 2009. Khi bà bắt đầu giải quyết cấu trúc của ribosome, hầu như mọi người đều nói bà sẽ thất bại, "vì các giáo sư hàng đầu tại Harvard và Oxford đều đã thất bại." Khi bà tìm kiếm nguồn cảm hứng từ vi khuẩn ở Biển Chết, các đồng nghiệp của bà đã cười nhạo bà, nói rằng, "Ồ, giờ bà ấy đang ở Biển Chết, ngâm mình trong nước muối."
Nhiều năm sau, có người hỏi bà, bà không buồn khi bị chế giễu sao? “Thật lòng mà nói, tôi chẳng có thời gian để nghĩ về điều đó,” cô đáp. “ Mong muốn hiểu biết của tôi mạnh mẽ đến nỗi tôi thậm chí còn không để ý đến sự chế giễu. Mọi người mô tả tôi là một kẻ mơ mộng, một kẻ hoang tưởng, thậm chí là một gã ngốc làng quê. Tôi không quan tâm. Điều tôi quan tâm là thuyết phục mọi người cho phép tôi tiếp tục công việc của mình."
Ada Jonas , sinh năm 1939 , đã chạm đến trái tim biết bao người bằng ánh mắt sáng ngời trong suốt quá trình nghiên cứu. Cô có một tuổi thơ nghèo khó, và cha mẹ cô đã nỗ lực hết sức để nuôi dưỡng trí tò mò của cô .
Bài học rút ra
Hàng năm, khi giải Nobel được trao, luôn có những người nói rằng họ là 0,01% các nhà khoa học hàng đầu thế giới và chúng ta không thể hiểu được những nguyên lý khoa học sâu sắc đó, vậy tại sao chúng ta phải biết câu chuyện của họ?Nhưng chúng tôi vẫn muốn chia sẻ hàng năm chính xác là vì từ những trải nghiệm trưởng thành của họ, những người sinh ra không phải để trở nên xuất chúng, và từ những năm tháng khám phá cô đơn trong bóng tối, chúng tôi đã đọc được một điều ngày càng khan hiếm hiện nay: Trạng thái sống không màng đến tiếng ồn bên ngoài, khám phá về phía trước với tinh thần gần như bướng bỉnh .
Chúng tôi không chạy theo những chủ đề nóng hổi, và cũng không phấn đấu vì "tác động học thuật " vì chủ nghĩa vị lợi . Thay vào đó, chúng tôi kiên nhẫn và quyết tâm theo đuổi sự tò mò của mình một cách chăm chỉ.